類風濕是什么？

你好，我是風濕免疫科喬方醫生，原四川省人民醫院全科醫生，這個問題我來回答。

類風濕的定義、癥狀、自我判斷、治療，此貼下許多醫生都講得非常詳細了。

我就來講講類風濕的“前世”，不講“今生”了。

類風濕關節炎最久遠的追溯

類風濕性關節炎是一類古老的疾病，古希臘首先提出這類疾病和癥狀，從古至今，被類風濕性關節炎折磨的人不計其數。如果不幸得了這種病，也不必過分垂頭喪氣，因為現代醫學發展已經是今非昔比。公元前4000年的古蘇美爾人的泥板上就記載著：柳葉對于關節炎有很好的治療效果。

公元前2000多年的古埃及， 醫學著作《埃伯斯紙草文稿》 記錄了干的柳樹葉子有止痛功效。

最早的關節炎病理記錄可能來自古埃及人，在公元前1550年左右一份紙莎草紙上還引用了再往前1000年的埃及博學大師印和闐對關節炎的描述。可見，在更早期的古埃及王朝就把關節炎辨識為特定疾病。

公元前3世紀古希臘《希波克拉底全集》中已出現風濕(rheuma)一詞，意為流動，反映了最初人們風濕病病因的推想，即著名的“體液論”。

公元前380年，希波克拉底建議使用苦艾酒治療風濕病。不過那個時候的苦艾酒并不是今天高酒精度的蒸餾酒，而是糧食釀造低度酒里浸泡了一些植物成分形成的藥酒。當時多數浸泡的是苦艾(Wormwood)、茴香等。現在回頭看可能主要還是酒精、苦艾里的大麻成分等麻醉了病人。

西方國家對類風濕治療的探索

1570年，法國醫師Cuillaume Baillou 首次使用”rheumatism”命名“風濕病” ，認為風濕病是一組獨立的系統性肌肉骨骼疾病。1776年瑞典化學家Scheele從痛風病人的腎結石中分離出尿酸 ，尿酸的發現標志著“現代風濕病學”的開始。

公元1600年，歐州文藝復興時期著名畫家魯本斯是類風濕關節炎患者，他的畫作里就有關節炎患者變形的手指。法國印象派大師畫家雷諾阿是類風濕關節炎患者，由于雙手關節嚴重變形，他需要把畫筆綁在手臂上才能繼續作畫。

受古西醫放血治療潮流，曾經也有時間流行用放血治療風濕病。類似的忽悠人的方法也曾橫行一時。比如，1795年，美國騙子醫生elisha perkins鼓吹他的perkins牽引器能夠排干風濕病人體內引起疼痛的有害帶電液體而治療疾病，病人只要用它摩擦皮膚20分鐘就能見效。另外有些騙子制造類似的所謂電子項圈等等騙人。

1758 年英國Edward Stone 教士發現曬干的柳樹皮對瘧疾的發熱、肌痛、頭痛癥狀有效。

1768年，英國著名內科醫生william heberden出版著作《醫學匯編》，首次明確區分關節炎和痛風。

近代醫學終找到有效治療方式

1828 年，法國藥劑師亨利·勒魯克斯（ Henri Leroux） 和意大利化學家拉斐爾·皮里亞（ Raffaele Piria） 成功地從柳樹皮里分離出了活性成分水楊苷（ Salicin），并對它進行了提純，驗證了它的解熱鎮痛療效。

1852 年， 蒙彼利埃大學化學教授 Charles Gerhart 發現了水楊酸分子結構， 并首次用化學方法合成水楊酸， 然而該化合物不純且不穩定導致無人問津。

1876 年， 鄧 迪 皇 家 醫 院 醫 生John Maclagan 在 《柳葉刀》 上發表了首個含有水楊酸鹽類的臨床研究， 該研究發現水楊苷能緩解風濕患者的發熱和關節炎癥。

1897 年德國化學家 Felix Hoffman通過修飾水楊酸合成了高純度的乙酰水楊酸， 乙酰水楊酸很快通過了對疼痛、炎癥及發熱的臨床療效測試 。

1899 年 Felix Hoffman 合成的乙酰水楊酸化合物被注冊為 “阿司匹林”（aspirin） 。 至此， 阿司匹林作為非處方止痛藥問世。當時主要是由德國bayer公司生產。

越來越多的類風濕“特效藥”被發現

1904年，波士頓內科醫生Joel Goldthwait借助X線檢查首次成功地區分骨關節炎和類風濕關節炎，此后醫生們開始明確區分骨關節炎跟類風濕關節炎。

在古西醫時代，人們一直認為服用金可以醫治百病，甚至“金飲料”被稱為萬能藥。1920年代，醫生認為RA由結核桿菌引起，因此利用金制劑對結核桿菌的抑制作用來治療RA。盡管后來明確了類風濕關節炎與結核桿菌無關，但金制劑確實能延緩患者關節損害和疾病進展，機理尚未明確。

阿司匹林作為消炎止痛藥物，可以一定程度緩解RA患者的關節疼痛等癥狀。但并未真正徹底控制住病情。而真正改變RA患者病情控制的是糖皮質激素。據說1855年以來人們就開始研究腎上腺皮質激素。但真正開端可能還得從1927年算起，當時Rogoff和stewart用腎上腺勻漿提取物為切除腎上腺的狗進行靜脈注射使之存活，證明了腎上腺皮質激素的存在。根據這個實驗推測，提取物的生物活性是由某單個物質引起的，但后來人們從提取物中分離出來47種化合物，其中就包括糖皮質激素氫化可的松。

1935年，科學家取得了小牛的糖皮質激素結晶。

1940年代發現類風濕因子。20世紀40年代：柳氮磺胺吡啶、糖皮質激素第一次被用于治療RA。

1944年美國內科醫生Philip S.Hench第一次用激素治療類風濕關節炎（rheumatoid arthritis, RA）。

1948年7月，亨奇醫生第一次將可的松注射到一名27歲患有嚴重RA的女性患者體內。治療幾天后，這名患者就像變了一個人一樣，可以正常地舉起雙臂、站立、走路，這個突破性的進展就像一顆炸彈瞬間傳播開來。1949年4月20日，亨奇醫生和肯德爾公開了14例應用可的松治療的病例，這個報道再次在業內引起了巨大轟動。

糖皮質激素的療效是如此的神奇，當時立即被醫學界廣泛傳頌，并因此于1950年獲得諾貝爾醫學獎，但很快醫學界發現了糖皮質激素的副反應（參考《糖皮質激素治療紅斑狼瘡的是與非》）。大家開始反思糖皮質激素治療RA。

越來越多的類風濕“特效藥”被發現

20世紀50年代：抗瘧藥、甲氨蝶呤第一次被用于治療RA。起初甲氨蝶呤被認為安全性不好、毒性很大，但經過大量臨床試驗后驗證了其安全性，如今已成為治療RA的基礎藥物。

20世紀60年代：青霉胺第一次被用于治療RA。青霉胺是青霉素的降解產物。早在1943年即由Abraham、Chain和Barker等牛津學者發現。

1966年，隨著對類風濕關節炎的深入了解，美國風濕病學會正式命名了：類風濕關節炎（rheumatoid arthritis, RA）和強直性脊柱關節炎（ankylosing spondylitis, AS）。在此之前，它們被命名為類風濕關節炎外周型、類風濕關節炎中軸型。自此，這些經典風濕性疾病分類被識別出來。

20世紀80年代：環孢素A第一次被用于治療RA。1973年，環孢素A從一種真菌提取物中分離出來，并在1976年被發現擁有獨特高效的免疫細胞抑制作用。

我們可以參考在今天稱為風濕病學圣經級的參考書《Textbook of Rheumatology》（簡稱 TOR）。第一版的TOR是1981年出版的。RA治療章節的作者是Ruddy博士，當時提出肌肉注射金制劑和口服青霉胺是主要藥物選擇，而羥氯喹是備選方案。考慮副反應等，環磷酰胺和硫唑嘌呤僅作為試驗性方案。盡管當時甲氨蝶呤已經開始在皮膚科嶄露頭角。

1985年的第二版TOR面世，硫唑嘌呤已經批準用來治療RA，而環孢素、甲氨蝶呤和全身淋巴結照射作為試驗方案。不過必須提醒的是，當時RA治療首先考慮用對癥藥物的非甾體消炎藥，而上述提到的金制劑、硫唑嘌呤等等只是癥狀控制不佳時再使用。

1987年美國多個風濕病專家挑選了他們自己認為的「類風濕關節炎」病人共262個人，同時選擇他們認為的不是類風濕關節炎的262個「非類風濕關節炎」的「風濕科其他病人」。然后他們做對比。然后選擇出了7個標準。盡管「1987年類風濕關節炎分類標準」（簡稱「1987標準」）存在眾多缺陷，但當年還是被大家廣泛認可。但隨著治療類風濕關節炎（rheumatoid arthritis, RA）理念的進步，我們已有更好的阻遏RA骨破壞的藥物，例如甲氨蝶呤、治療類風濕關節炎的生物制劑等。但是「1987標準」讓醫生們診斷偏晚延遲。

20世紀90年代：來氟米特第一次被用于治療RA。1995年《關節炎與風濕病》雜志發表了來氟米特治療RA的Ⅱ期臨床研究，證實來氟米特可有效治療RA。

1993年第4版的TOR，作為當時領軍人物Ted Harris前瞻性的指出，對于RA應該及早使用改善病情的抗風濕病藥物，而不是沿用過去方案的先對癥處理。不過當時考慮副反應而首選羥氯喹、柳氮磺吡啶。其次有金制劑、青霉胺，最后才輪到甲氨蝶呤。最早開始把甲氨蝶呤提到RA治療首選地位要遲到1997年第5版的TOR。此時，源于中國遺傳學及生物統計學專家李景均先生提出并推廣的臨床試驗兩原則「隨機、雙盲」已經吹遍整個醫學界。而RA治療的前瞻性隨機雙盲對照試驗已很多很多。正是因為隨機雙盲對照試驗肯定了甲氨蝶呤無可動搖的RA治療基石地位。

1996年，研究人員通過高通量篩選在40萬種化合物中發現了JAK激酶的先導分子，隨后于1997年初開始了藥物化學研發項目。3年后，托法替布檸檬酸鹽（CP-690,550-10）被發現，其穩定的晶體結構、良好的溶解性及口服給藥性能使其被確定作為新藥的有效成分，開始進行研發。

20世紀90年代末：對靶向細胞外單一炎癥因子作用的大分子生物制劑開始用于治療RA。

新型生物制劑嶄露頭角

2001年的第6版TOR的作者是Mark Genovese。這時進一步肯定了甲氨蝶呤跟其他藥物聯合治療價值、來氟米特也被學界認可；而最關鍵的是生物制劑依那西普、英夫利昔單抗的驚艷登場。

在此后的第7版、8版本的TOR是進一步肯定生物制劑的價值，并且新的生物制劑藥物涌現。同時由于生物制劑跟甲氨蝶呤聯合治療的極為優異的療效，醫生們開始探討類風濕關節炎診斷的極早期診斷。并希望通過早期診斷和干預來阻遏類風濕關節炎進展。由此誕生了新的類風濕關節炎分類標準。（參考《類風濕關節炎的歷史與今天》）

自1993年起，在歷經長達20年的臨床研發研究后，終于在2012年底，托法替布（尚杰）5mg每日2次的給藥方案獲得美國食品藥品監督管理局 (FDA) 批準，用于治療RA。2017年3月，國家食品藥品監督管理局（CFDA）正式批準托法替布在中國上市。

而到今天，類風濕關節炎治療的基本要點包括：

不管使用什么方案，首要目標是讓病情緩解或處于低疾病活動度；多個改善病情的抗風濕病藥物聯合使用是常見選擇，一般聯合方案里應包含甲氨蝶呤；生物制劑性的改善病情的抗風濕藥物是強有力的治療藥物；糖皮質激素起效迅速且肯定，但由于副反應，不建議長期使用。可以作為疾病誘導緩解的橋梁作用，直到其他改善病情的抗風濕病藥物見效而減量、停用；關注類風濕關節炎的心腦血管風險。

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